而云南地区，虽然情况要好上不少。但相对于很早就被视为华夏、汉人核心区域一部分的蜀地，这个地方要「蛮荒」很多，对于明朝的忠诚度也很值得怀疑。
此前，云南最大的势力，是段氏建立的大理国。不过，大理的国政，此前长期被高氏权臣把持。
高氏是大理的开国元勋。他们的祖先，是善巨郡的郡守高方，与大理的太祖、通海节度使段思平交好。段思平起兵反大义宁国时，高方助其联络三十七蛮部借兵，推翻杨干真政权，建立大理国。
由于起兵的时候，就高度依赖各个豪族、头人的支持，因此大理的内部问题，从一开始就极为严重。战后，各方论功行赏，高方受封岳侯，高氏由此成为大理国仅次于段氏皇族的大贵族。高方在大理国建立后，还设立了「劝爽」职位，主管官员选拔，垄断了人事权。
而像这样的豪族，当时还有好几家。他们互相攻伐，拥立受自己控制的皇族成员，动辄弑君、废立，段氏皇族完全成了他们手里的吉祥物。剧情开始向「三家分晋」的方向发展。
1044年，宰相高智升发动政变，推举段思廉为帝。因为拥戴之功，达到了权力巅峰。但其他大族并不服气，1063年，杨氏豪族发动叛乱，段思廉只能请高智升出兵，高智升在平乱之后，占据了整个鄯阐府辖境不走了。段思廉只好晋封高智升为鄯阐侯，把皇室直辖领地白崖、茹甸都给了他。开了这个先例之后，段氏实力更加削弱。
1080年，另一个权臣杨义贞弑杀皇帝段廉义，这次他直接自立为帝了。高智升命其子高升泰起兵，诛杀杨义贞，拥立段廉义之侄段寿辉为帝。因为高氏平乱有功，高智升再次拜相，高升泰继任鄯阐侯。自此，大理国的实权，完全转移到高氏手中。
到1094年，高氏也开始自立称帝。在高升泰的逼迫下，大理国主段正明宣布禅让。高升泰的新政权，国号为「中国」，自称「大中国正德皇帝」。
不过，段氏多年以来，还是积累了一些声望。而且云南诸部，也不想高氏单独做大。因此，在其他大族的反对下，高升泰在临终时，嘱咐其子高泰明还政段氏。于是，高泰明没有继位，而是拥立段正明的弟弟段正淳为大理皇帝。此后，段氏当皇帝，高氏则退为相国，只称「中国公」。大理的政局，以这种形势稳定了下来。
不过，蒙古人打过来的时候，掌权的高氏坚决抵抗，因此遭受了很大损失。乃马真后统治时期，蒙古军队第一次攻打大理，试图从这边绕到南宋侧后。相国高泰祥命令弟弟高禾等人，率领大理军队在丽江九禾一带，和蒙古军激战。最后，大理军战败，高禾等人战死，但蒙古军队也损失惨重，只能撤军。
蒙哥统治时期，再次命令忽必烈率领大军南下，攻打大理。这是忽必烈第一次独当一面的战斗，因此颇为重视。在吐蕃萨迦派首领八思巴的协助下，忽必烈的军队顺利绕过南宋设置在蜀中的防御体系，然后兵分三路南下。
